Dans une étude récente publiée dans Science Advances, une équipe de chercheurs de l’Université d’État de Pennsylvanie, en collaboration avec des collègues internationaux, a utilisé des simulations informatiques tout-atome avancées pour élucider une forme jusqu’alors inconnue de mauvais repliement des protéines caractérisée par un enchevêtrement non natif.
Les simulations, qui modélisent chaque détail atomique du processus de repliement des protéines, ont révélé que certaines protéines peuvent adopter des conformations mal repliées transitoires ou persistantes lorsque des sections spécifiques de la chaîne d’acides aminés s’enchevêtrent de manière inappropriée.
Ce phénomène peut entraîner des déviations structurelles durables par rapport à l’état natif de la protéine, affectant sa fonction et pouvant potentiellement contribuer à des maladies telles qu’Alzheimer et Parkinson.
Recherche biologique sur le mauvais repliement des protéines
Les protéines sont constituées de longues chaînes d’acides aminés. L’ordre spécifique de ces acides aminés détermine la façon dont la chaîne se replie en une forme tridimensionnelle essentielle à la fonction de la protéine.
Dans cette structure repliée, des segments forment des hélices, boucles, feuillets ou d’autres formes qui permettent à la protéine d’interagir avec des molécules et d’accomplir ses rôles. Des erreurs de repliement peuvent modifier la structure, compromettant ou perturbant potentiellement la fonction de la protéine.
Les principaux résultats de l’étude indiquent que les petites protéines ont tendance à résoudre ces enchevêtrements relativement rapidement. À l’inverse, les protéines plus grandes et plus complexes peuvent conserver ces mauvaises conformations pendant de longues périodes, échappant aux systèmes de contrôle qualité cellulaire.
Pour valider ces prédictions informatiques, l’équipe a eu recours à la spectrométrie de masse afin de suivre la dynamique structurale des protéines en cours de repliement, bien que l’observation directe des états enchevêtrés demeure difficile.
La recherche souligne le rôle essentiel des caractéristiques topologiques dans le mauvais repliement des protéines et met en évidence l’importance de faire progresser les outils informatiques pour aborder des phénomènes moléculaires complexes.
Le chercheur principal Ed O’Brien, professeur de chimie à Penn State et co-recruté par l’Institute for Computational and Data Sciences, souligne le potentiel de cibler le mauvais repliement lié à l’enchevêtrement comme stratégie thérapeutique novatrice.
Une collaboration mondiale au service de solutions scientifiques
Le financement de l’étude a été assuré par les National Institutes of Health des États-Unis, la National Science Foundation des États-Unis et le Centre national des sciences polonais, avec un soutien informatique du centre de calcul TASK à Gdansk (Pologne), de l’infrastructure PLGrid et du superordinateur Roar de Penn State.
L’équipe de recherche interdisciplinaire comprenait des experts en chimie, en science computationnelle et en statistique, reflétant la nature collaborative nécessaire pour démêler les subtilités de la dynamique des protéines.
Cette étude fait progresser la compréhension du mauvais repliement et de l’agrégation des protéines au moyen de simulations tout-atome, offrant des perspectives pour des interventions thérapeutiques dans les maladies liées aux protéines.